透明質酸商機，新辟益生菌蹊徑

2021-03-12 08:27　　　來源：大江生醫 / 百岳特生物技術（上海）有限公司

概要：透明質酸鈉正式由國家衛生健康委員會發布公告，列為新食品原料，可應用于普通食品添加。從2021年開春以來，成為功能食品領域熱門商機。透明質酸也俗稱玻尿酸（HA），廣泛存在于人體的關節腔、皮膚、眼玻璃體、軟骨、臍帶等組織中。而隨著年齡增長，透明質酸在人體內的含量逐漸降低，當30、50和60歲時，人體內的透明質酸分別下降至20歲的65%、45%、25%。

　　透明質酸的減少引起的人體征狀，這些常識已經廣受消費者理解，制造技術也非常成熟，相信業界已經展開系列產品開發問世當中。然而由于透明質酸鈉在幼兒、孕婦和哺乳期婦女人群中的食用安全性資料不足，從風險預防原則考慮，上述人群不宜食用，標簽及說明書中應當標注不適宜人群，并標注推薦食用量≤200毫克/天，此外規范單品添加范圍為：乳及乳制品類（0.2 g/kg）、飲料類（液體飲料≤50 mL包裝：2.0 g/kg、51–500mL包裝：0.20 g/kg；固體飲料按照沖調后液體體積折算）、酒類（1.0 g/kg）、可可制品、巧克力和巧克力制品（包括代可可脂巧克力及制品）以及糖果（3.0 g/kg）、冷凍飲品（2.0 g/kg）。上述都是當前迎接透明質酸應用于普通食品添加的通則，如何能為此商機新辟創新蹊徑，達到長期常態補充人體透明質酸的有益目標呢?當前令人期待的解方，是同樣在營養補充領域炙手可熱的益生菌。

　　01、益生菌在人體腸道菌相扮演的角色

　　我們已知有許多益生菌對維持身體的健康也十分重要。在人類的腸道內約含1.0×1014個微生菌，此數量幾乎是人體總細胞數加起來之10倍以上，而在基因數方面，更高達人體總基因數的150倍以上。已有學說主張人類的基因缺陷，有機會從補充腸道菌而完整化，由于腸內具備多種好壞菌群，因此腸道菌相是極度須被重視之環節（如附圖1），甚至有學者認為，腸道菌是體內被遺忘的一類器官，進而衍生出腸腦軸線（Gut-Brainaxis）的思維。經過億萬年的演化，腸道菌早已與腸道內的腸道細胞及免疫細胞發展出緊密的互利共生關系：除了能對抗腸胃病原菌、改善腹瀉、重整腸道功能、影響新陳代謝、降血壓、血清中之膽固醇濃度、減少誘發癥因子產生、調節免疫功能，甚至還有“益生菌能自行分泌透明質酸，減緩關節炎之”。

附圖1：腸道菌相由多種好壞菌群組成

　　02、舒緩膝骨關節炎的重要關鍵——透明質酸（Hyaluronic acid, HA）

　　透明質酸是一種呈透明狀的多糖，對水有非常好的吸收性（1克透明質酸約可吸收500克的水）。透明質酸存在人體的許多地方，例如皮膚、眼睛、關節與結締組織，其中皮膚真皮層中含有的透明質酸可抓住水分，使肌膚保持柔軟及富有彈性、維持眼球型態，為眼球中玻璃狀液體的重要成分，同時關節滑囊液中也有透明質酸的組成，說明可吸收物理性碰撞或震蕩造成的沖擊，保護關節與軟骨。然而，到了25歲后，體內的透明質酸含量會急劇地下降，由圖可見在皮膚部位對比全身的透明質酸占比，以及年齡增長下對于皮膚中透明質酸的含量影響（如附圖2），此外，透明質酸的減少會降低關節滑液對關節的保護能力。

附圖2：年齡增長對皮膚中透明質酸的含量影響

　　03、嗜熱鏈球菌TCI 633——來自大江生醫篩選的母乳益生菌，能自體分泌透明質酸

　　從文獻證實，牛乳中分離出的部分特定的嗜熱鏈球菌（Streptococcus thermophilus）可以產生高含量的透明質酸。嗜熱鏈球菌是一種具有抗酸及抗熱的非致病菌，被視為是GRAS（generally recognized as safe）等級的微生物，已被廣泛應用于乳制品的生產加工上。

　　嗜熱鏈球菌TCI633（HA Pro-Genesis®）是大江生醫/百岳特生物技術（上海）有限公司由母乳中分離出的益生菌，其對于透明質酸生產與生理，已經從細胞與臨床實驗中得到驗證。從美國發明專利檔可知，嗜熱鏈球菌TCI633分泌透明質酸的能力，比過去已被證實同樣具有分泌透明質酸的YIT2084高出270倍（如附圖3）。此外從美國發明專利文件的證明程序說明中，為了確定益生菌可有效定殖于腸道達到保健，模擬胃酸環境之下培養嗜熱鏈球菌TCI633，發現其生長情況良好，在第48小時達到高菌落數，而透明質酸分泌量則在24小時達到高峰（如附圖4）。實驗結果顯示，于仿真腸道的環境中培養嗜熱鏈球菌TCI633仍可持續生長繁殖，并具有分泌透明質酸的能力。

附圖3：比較嗜熱鏈球菌之透明質酸分泌量

附圖4：嗜熱鏈球菌TCI633于人工腸液下的生長情形和分泌透明質酸的能力

　　04、關于嗜熱鏈球菌TCI633緩解膝骨關節炎的臨床實驗結果

　　大江生醫研發實驗室副理詹淑婷博士說明，大江生醫于臺大醫院進行驗證臨床實驗，由臺大醫院招募了80名罹患膝骨關節炎之受試者，并將他們隨機分為兩組（嗜熱鏈球菌TCI633組和安慰劑組），于每天早上空腹時服用樣品，進行了為期12周的臨床試驗。兩組受試者的平均年齡、體重相似。對受試者服用嗜熱鏈球菌TCI633產品的第0、4、8和12周的疼痛指數、膝骨關節炎臨床診斷指數、血清膠原C-端肽、血清C反應蛋白進行了測量，并對受試者進行了體感問卷調查。

　　從臺大醫院后檢驗得到的結果發現，嗜熱鏈球菌TCI633可以改善受試者的膝骨關節炎臨床癥狀，減少患者疼痛感，降低血清C反應蛋白，提升血清膠原C-端肽水平，有預防關節退變的潛力。Kellgren和Lawrence于1957年針對關節退化于X光上的表現進行分級和定義，骨關節炎之臨床嚴重程度根據X光影像判讀共分為5級（如附圖5），從受測者的膝骨關節X光片中觀察，與對照組相比，服用TCI633益生菌三個月后，關節退化分級為Grade 3之人數比例減少，Grade 2之人數比例增加（如附圖6），由嗜熱鏈球TCI633生成的透明質酸，成功于受測者膝骨關節縫隙中增生，足證受測者問卷中體感舒緩其來有自（如附圖7）。同時，嗜熱鏈球菌TCI633可能在腸道微生物組營養不良中發揮作用，進而改善骨性關節炎的炎癥反應。此臨床實驗結果可證，TCI633改善膝骨關節炎的益處可能是由于以下4點：1.抑制了細胞外基質中蛋白聚糖和膠原蛋白的降解；2.恢復正常的軟骨細胞代謝；3.阻止軟骨降解和軟骨細胞凋亡；4.降低炎癥反應。目前此研究成果也成功發表于Heliyon國際期刊，得到國際學者的認可。